诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

刑满释放人员成“励志网红” 到底励了谁的志？******

　　挤入流量新赛道 刑满释放人员成“励志网红” 到底励了谁的志？

　　主播王某(化名)把自己的《释放证明书》贴在朋友圈封面上，上面写着他的户籍所在地、犯罪事由和服刑时间。不知从何时起，打开抖音、快手搜索“刑满释放”，便会看到许多自述刑满释放的博主，用短视频或者直播进行分享和创作。

　　一个新流量赛道悄然出现，运营个人账号的刑满释放人员们共同踩出一条“浪子回头励志网红”的新赛道。

　　然而，这样的“励志网红”也问题不断。近日，小红书平台账号“天郎哥哥”晒出自己的《释放证明书》并写道“我不会接受别人对我的施舍……重获新生……希望大家关注我”，得到很多网友支持。但很快，有网友发现并曝光其所犯罪行为强迫卖淫罪。该账号也很快搜索不到。

　　刑满释放人员当主播

　　有何乱象

　　有人过往罪行被曝光账号被关闭

　　上述小红书“天郎哥哥”被曝光其所犯罪行为强迫卖淫罪后，网友纷纷表表示其“不配重新开始”并获得支持和关注，认为“这样的人如果可以做励志网红，真是荒诞至极、令人愤怒”。

　　与此同时，在微博拥有账号的“寻亲男孩今晚有没有哭”的主播，自述悲惨寻亲经历，称命运坎坷曾误入歧途，进入“社会大学”(即监狱)，收获不少同情。在抖音上吸引了12余万粉丝后，“寻亲男孩今晚有没有哭”开始直播带货，用偏贵的定价向女性粉丝卖卫生巾，却被发现、曝光其所犯罪行是强奸罪——他曾持刀强奸不到15岁的女性受害人。消息曝光后，群情激愤，众怒难消，网友纷纷表示“愤怒至极”“不可容忍”。

　　截至发稿时，记者在两个平台上均已搜索不到上述账号。但如果在多个短视频平台搜索“刑满释放”，会有大量刑满释放人员经营账号跃入眼帘。

　　有人称没有收入要“养家糊口”

　　主播成某(化名)的直播往往开始得早，将近凌晨2点才会结束。成某告诉记者，这是一份有付出就有回报的工作，而他现在能找到的其他工作“收入和回报都不成正比”。

　　事实上，自从有粉丝在直播间告诉王某，某抖音账号主播的刑满释放人员身份是假的，浪子回头是其假人设之后，王某就把自己的《释放证明书》贴了出来。

　　主播王某曾因侵犯公民个人信息罪获刑，他告诉记者，他做视频账号，因为不吐不快。“一是为了发泄自己心里的压抑，二是希望别人看到我的事情之后能够遵纪守法，这是我的初衷，监狱里面的生活真是太难了。“

　　被问及在账号中直播带货是否抱有赚钱的目的，王某是这样回答的：“我现在没有收入，粉丝告诉我可以挂小黄车，别人可以买东西，我肯定不排斥赚钱的机会，就挂了。但也没有为此去讲解商品，我连那些商品都没有。”

　　成某告诉记者，经营账号全为“养家糊口”，其直播打赏和带货收入有限且不稳定，但“好的时候要比我们这个县城的平均收入高”。

　　出狱后缺乏一技之长，工作难找

　　王某告诉记者，出狱后，像开网约车、送快递、送外卖这样的好工作，他都找不到。

　　同为“刑满释放”主播的成某则对记者表示，刑满释放人员大多学历较低且缺少一技之长，在网约车司机等职业将其拒之门外时，最理想的去处是不需要提供无犯罪记录证明的小企业。

　　“刑满释放”主播王某和成某都表示自己没有签约公司。成某告诉记者，他曾经短暂加入过“工会”——一个帮忙进行策划和推流的组织，需要分成30%左右。“但是我这个类型太冷门了，很多内容他们都不知道，帮不上忙，没多久我就退了。”

　　成某表示，经历了近10年的服刑，他并非利用刑满释放这一身份，而是因为这是他唯一的创作源泉、了解的内容。在作为刑满释放人员分享之外，成某也曾尝试运营过亲情有关的内容，但反馈平平。2023年1月12日，成某在自己的账号上发布新视频，表示尽管运营视频账号带来了一定的收入，成某还是希望年后去找一份别的工作，如果工作不顺，接下来就要专心做账号。

　　是谁在关注他们？

　　记者观看直播、参与粉丝群聊发现，在刑满释放博主的直播间，有大量服刑人员家属问问题、和主播互动并打赏，他们有许多无法从其他渠道解决的困惑，比如该给服刑人员打多少钱，送什么样的衣服是他们需要的。

　　主播成某在赌场做“小弟”而后因经济犯罪入狱9年有余。一个关注者问成某：“(在服刑的亲友)总说让我不要去，麻烦，我该不该去？”成某回答说：“能去就去，那么说是怕你折腾、怕你花钱、怕你费事，心里肯定是希望你去看他的。”

　　争论

　　抛开公平与否，只说社会影响，刑满释放人员很可能会因为无法生活而变成一个更严重的罪犯、走上极端，社会应该对这种犯过罪的人有一定的包容性。

　　互联网营销师现在正在全面培训并颁发相关资格，以后需要培训和持证上岗。如果不允许有犯罪记录者进入这一行业，对用户价值观的传递和保护将起到一个重要作用。如果有MCN公司以此为流量口，用“刑满释放”做流量去带货，价值观是不对的。

　　刑满释放人员可当“励志网红”吗？

　　刑满释放人员可当“励志网红”吗？对此，不同专家说法并不统一。

　　北京市大禹律师事务所陈嘉伟律师对此表示，抛开公平与否，只说社会影响，刑满释放人员很可能会因为无法生活而变成一个更严重的罪犯、走上极端，社会应该对这种犯过罪的人有一定的包容性。

　　中国政法大学传播法研究中心副主任朱巍则告诉记者，主播是一个出现在公共领域中的社会形象，其代表的不仅是一个职业，往往更是需要粉丝和打造人设来进行对外表演的特殊职业。

　　2022年4月，国家广播电视总局网络视听节目管理司、中共中央宣传部出版局发布《关于加强网络视听节目平台游戏直播管理的通知》。通知提到，一段时间以来，网络直播乱象、青少年沉迷游戏等问题引起社会广泛关注，亟需采取有力措施予以严格规范。通知要求，严禁违法失德人员利用直播发声出镜。网络直播平台在主播和嘉宾选用上要严格把关，坚持把政治素养、道德品行、艺术水准、社会评价作为选用标准。对政治立场不正确、违反法律法规、违背公序良俗的失德失范人员坚决不用。

　　朱巍表示，“现在对一些公众人物，比如说明星偷逃税、存在私德问题都要予以禁封，那么对网红来讲怎么能出现这种情况？还是要把底线给划好。”

　　2020年7月6日，人力资源和社会保障部、国家市场监督管理总局、国家统计局联合发布11个新职业，其中互联网营销师下面的“直播销售员”工种成为本次颁布的国家新职业，并纳入《中华人民共和国职业分类大典》，引发关注。

　　“互联网营销师现在正在全面培训并颁发相关资格，以后需要培训和持证上岗。如果不允许有犯罪记录者进入这一行业，对用户价值观的传递和保护将起到一个重要作用。如果有MCN公司以此为流量口，用‘刑满释放’做流量去带货，价值观是不对的。”朱巍这样说。

　　北京市中闻律师事务所邓千秋律师则表示，仅仅因为相关人员以“刑满释放”的标签博眼球而施予红包、打赏等，“公序良俗”原则可能成为认定此种情况下的打赏、发红包等赠予行为无效的理由，但需要具体、成熟的司法实践予以明确，目前还没有见到相关的判例。

　　而陈嘉伟律师提出，在上述引起网友愤怒的两个案例中，刑满释放人员均是强迫卖淫、强奸等不被社会包容的犯罪事由，有具体的受害者和真切的伤害。

　　陈嘉伟律师表示，如果刑满释放的强奸犯在直播中暴露被害人的相关个人信息，或者其他损害到被害人名誉的言论、行为，博取流量，被害人可以通过民事诉讼要求赔偿、停止侵权行为，如果是有公司策划运营，可要求其承担连带责任。如果在自媒体、直播中还有其他严重侮辱被害人、贬低被害人人格的行为，被害人可以“侮辱罪”提起刑事诉讼。

　　“针对强奸罪，刑罚是没有剥夺政治权利的。但是如果再犯侮辱罪，侮辱罪的刑罚是可以判处剥夺政治权利的附加刑，那么刑满释放后在附加刑期限内，犯罪人是没有言论自由的。”

　　互联网审核业内人士：

　　利用犯罪事实等进行炒作、消费的行为，都属于平台严厉禁止，比如穿囚服直播、讲解监狱内容信息、讲述犯罪过程等行为，都在平台的规则覆盖之内。

　　专家：直播从业者需重视价值观导向

　　朱巍对记者表示，“但现在有几十个职业确实是不允许有犯罪记录的人从事，这也是法律的规定。直播相关从业并没有明确的法律规定，但重视价值观导向。在导向问题上，如果把刑满释放作为一个流量口吸引大家，这肯定有问题。”

　　记者检索发现，公务员、法官、检察官、法院书记员、人民银行行员、新闻记者、校车驾驶员等职业，针对所有犯罪终身不得从事。而直销员、导游、出租汽车驾驶员、网络预约出租汽车驾驶员等职业，则是针对特定犯罪(刑罚)终生不能从事。

　　一位互联网审核业内人士对记者透露，利用犯罪事实等进行炒作、消费的行为，都属于平台严厉禁止，比如穿囚服直播、讲解监狱内容信息、讲述犯罪过程等行为，都在平台的规则覆盖之内。

　　成都商报-红星新闻记者 王辰元 张炎良